Valorising and Creating Access to Innovative Medicines in the European Union

This Perspective describes (a) the current situation, (b) challenges and initiatives, (c) and formulates recommendations to valorize and create access to innovative medicines in the EU. We are currently still far away from optimal assessment of value for money in the EU. On the one hand, valorizing innovative medicines involves a local appraisal by health technology assessment (HTA) bodies and competent authorities about the value for money, the budget impact, and the local medical need that can be filled with new medicines. Therefore, local priorities and national health care policy environments should be reflected in the processes and criteria used for assessing value for money and ultimately for reimbursement decisions. On the other hand, a pan-European assessment of both relative effectiveness and medical need (including general ethical and social considerations) should be envisaged in order to feed part of the data needed for the local decisions in an efficient way. This could be the task of the European Medicines Agency, HTA bodies, and competent authorities together

M & L Jaargang 30/5

Michel Lemmens - Orgelstof tot nadenken. [An organ point of discussion.]Ons orgelpatrimonium heeft het zwaar te verduren gehad. Heel wat oude orgels botsten in de neogotiek op een manifest misprijzen, de Wereldoorlogen waren katalysatoren voor goedkope massaproductie en een verlies aan kwaliteit, de intrede van het elektronium duwde het orgel nog verder op de achtergrond en agressieve verwarmingssystemen dreigden het definitieve einde van het orgel in te luidden. Michel Lemmens verhaalt ons hoe het uiteindelijk toch tot een kentering kwam en hoe organologen een uitdagend spanningsveld bewandelen tussen respect voor traditie en hedendaagse creativiteit.Patrick van Waterschoot Het Franse oorlogskruis in Vlaamse stadswapens. [The French Cross of War in Flemish city arms.]Met zijn 308 steden en gemeenten telt Vlaanderen meteen ook evenveel stedelijke en gemeentelijke wapenschilden, daartoe bij wet verplicht. Sommige wapens dateren al uit de Middeleeuwen, de meeste pas vanaf het einde van de 18de eeuw. Vier Vlaamse gemeenten vormen echter een buitenbeentje en dragen in hun wapen het Franse Croix de Guerre. Patrick van Waterschoot, secretaris van de Vlaamse Heraldische Raad, geeft toelichting bij dit stukje heraldisch erfgoed.Frank Debeil en Willem Hulstaert - Consolidatieproject restanten Eerste Wereldoorlog. [Consolidation project relics World War I.]Vooral in de Westhoek is het landschap nog steeds bezaaid met relicten uit ons trieste oorlogsverleden. Frank Debeil en Willem Hulstaert geven een aanzet tot zinvol omgaan met deze \u27monumenten\u27 van het oorlogserfgoed, dat vooral uit bunkers en schuilplaatsen van de Eerste Wereldoorlog bestaat. Inventarisatie en consolidatie zijn een eerste vereiste, presentatie en toegankelijkheid een belangrijke tweede stap.Summar

Defining the role of real-world data in cancer clinical research:The position of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer

The emergence of the precision medicine paradigm in oncology has led to increasing interest in the integration of real-world data (RWD) into cancer clinical research. As sources of real-world evidence (RWE), such data could potentially help address the uncertainties that surround the adoption of novel anticancer therapies into the clinic following their investigation in clinical trials. At present, RWE-generating studies which investigate antitumour interventions seem to primarily focus on collecting and analysing observational RWD, typically forgoing the use of randomisation despite its methodological benefits. This is appropriate in situations where randomised controlled trials (RCTs) are not feasible and non-randomised RWD analyses can offer valuable insights. Nevertheless, depending on how they are designed, RCTs have the potential to produce strong and actionable RWE themselves. The choice of which methodology to employ for RWD studies should be guided by the nature of the research question they are intended to answer. Here, we attempt to define some of the questions that do not necessarily require the conduct of RCTs. Moreover, we outline the strategy of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) to contribute to the generation of robust and high-quality RWE by prioritising the execution of pragmatic trials and studies set up according to the trials-within-cohorts approach. If treatment allocation cannot be left up to random chance due to practical or ethical concerns, the EORTC will consider undertaking observational RWD research based on the target trial principle. New EORTC-sponsored RCTs may also feature concurrent prospective cohorts composed of off-trial patients

Effect of anti-interleukin drugs in patients with COVID-19 and signs of cytokine release syndrome (COV-AID): a factorial, randomised, controlled trial.

BACKGROUND: Infections with SARS-CoV-2 continue to cause significant morbidity and mortality. Interleukin (IL)-1 and IL-6 blockade have been proposed as therapeutic strategies in COVID-19, but study outcomes have been conflicting. We sought to study whether blockade of the IL-6 or IL-1 pathway shortened the time to clinical improvement in patients with COVID-19, hypoxic respiratory failure, and signs of systemic cytokine release syndrome. METHODS: We did a prospective, multicentre, open-label, randomised, controlled trial, in hospitalised patients with COVID-19, hypoxia, and signs of a cytokine release syndrome across 16 hospitals in Belgium. Eligible patients had a proven diagnosis of COVID-19 with symptoms between 6 and 16 days, a ratio of the partial pressure of oxygen to the fraction of inspired oxygen (PaO(2):FiO(2)) of less than 350 mm Hg on room air or less than 280 mm Hg on supplemental oxygen, and signs of a cytokine release syndrome in their serum (either a single ferritin measurement of more than 2000 μg/L and immediately requiring high flow oxygen or mechanical ventilation, or a ferritin concentration of more than 1000 μg/L, which had been increasing over the previous 24 h, or lymphopenia below 800/mL with two of the following criteria: an increasing ferritin concentration of more than 700 μg/L, an increasing lactate dehydrogenase concentration of more than 300 international units per L, an increasing C-reactive protein concentration of more than 70 mg/L, or an increasing D-dimers concentration of more than 1000 ng/mL). The COV-AID trial has a 2 × 2 factorial design to evaluate IL-1 blockade versus no IL-1 blockade and IL-6 blockade versus no IL-6 blockade. Patients were randomly assigned by means of permuted block randomisation with varying block size and stratification by centre. In a first randomisation, patients were assigned to receive subcutaneous anakinra once daily (100 mg) for 28 days or until discharge, or to receive no IL-1 blockade (1:2). In a second randomisation step, patients were allocated to receive a single dose of siltuximab (11 mg/kg) intravenously, or a single dose of tocilizumab (8 mg/kg) intravenously, or to receive no IL-6 blockade (1:1:1). The primary outcome was the time to clinical improvement, defined as time from randomisation to an increase of at least two points on a 6-category ordinal scale or to discharge from hospital alive. The primary and supportive efficacy endpoints were assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed in the safety population. This study is registered online with ClinicalTrials.gov (NCT04330638) and EudraCT (2020-001500-41) and is complete. FINDINGS: Between April 4, and Dec 6, 2020, 342 patients were randomly assigned to IL-1 blockade (n=112) or no IL-1 blockade (n=230) and simultaneously randomly assigned to IL-6 blockade (n=227; 114 for tocilizumab and 113 for siltuximab) or no IL-6 blockade (n=115). Most patients were male (265 [77%] of 342), median age was 65 years (IQR 54-73), and median Systematic Organ Failure Assessment (SOFA) score at randomisation was 3 (2-4). All 342 patients were included in the primary intention-to-treat analysis. The estimated median time to clinical improvement was 12 days (95% CI 10-16) in the IL-1 blockade group versus 12 days (10-15) in the no IL-1 blockade group (hazard ratio [HR] 0·94 [95% CI 0·73-1·21]). For the IL-6 blockade group, the estimated median time to clinical improvement was 11 days (95% CI 10-16) versus 12 days (11-16) in the no IL-6 blockade group (HR 1·00 [0·78-1·29]). 55 patients died during the study, but no evidence for differences in mortality between treatment groups was found. The incidence of serious adverse events and serious infections was similar across study groups. INTERPRETATION: Drugs targeting IL-1 or IL-6 did not shorten the time to clinical improvement in this sample of patients with COVID-19, hypoxic respiratory failure, low SOFA score, and low baseline mortality risk. FUNDING: Belgian Health Care Knowledge Center and VIB Grand Challenges program

Test prénatal non invasif (NIPT) pour la trisomie 21 : aspects économiques – Synthèse

28 p.ill,En Belgique, chaque femme enceinte peut, si elle le souhaite, obtenir une estimation du risque que le fœtus soit porteur du syndrome de Down (trisomie 21 – T21). Actuellement, cette estimation est basée sur une biochimie sanguine et une échographie. Lorsque ce risque s'avère élevé, un test invasif (une biopsie de villosités choriales ou une amniocentèse) est alors pratiqué pour confirmer ou infirmer ce diagnostic. Toutefois, le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés par cette approche demeure important. A cela s’ajoute le fait que ces tests invasifs sont associés à un risque de fausse-couche de l’ordre de 1 %. Le test prénatal non invasif (NIPT) est un test génétique relativement récent effectué sur le sang de la mère, plus sensible et plus précis que le dépistage classique. Toutefois, il est toujours relativement onéreux. La ministre a demandé au Conseil Supérieur de la Santé (CSS) et au Centre Fédéral d'Expertise des Soins de Santé (KCE) d'effectuer une évaluation du NIPT. L'évaluation du KCE concernait surtout les aspects relatifs à l'économie de la santé. L'examen a porté sur deux façons dont le NIPT pourrait être introduit dans le cadre du dépistage prénatal du syndrome de Down : (1) Soit le NIPT est effectué en première ligne au lieu de la procédure de dépistage actuelle ; (2) Soit le NIPT est pratiqué en seconde ligne et uniquement lorsque les tests de dépistage actuels sur la base d'une analyse sanguine et d'une échographie indiquent un risque accru. Chacune de ces deux options permet d'aboutir à une estimation du risque nettement plus fiable que celle obtenue dans le cadre du dépistage actuel. Elles permettent en outre de réduire le nombre de tests invasifs pratiqués. Dès lors, elles représentent une amélioration par rapport au dépistage actuel. Au niveau purement technique, la préférence doit être accordée à l'option (1), dans laquelle le NIPT est proposé comme test de dépistage en première instance. En effet, grâce à celle-ci, non seulement le nombre de tests invasifs pratiqués sera moindre, mais le nombre de fœtus porteurs d’une T21 non décelés sera, lui aussi, réduit. Néanmoins, le coût du NIPT est, à l’heure actuelle, relativement élevé (460 €). C’est notamment pour cette raison que, dans un premier temps, son remboursement dans le cadre de l'option (2) est préconisé. Moyennant une baisse significative du coût du NIPT et des garanties suffisantes quant à la qualité, son remboursement se fera alors de préférence dans le cadre de l'option (1). Pour chacune de ces deux options, la mise en place d'un système d'enregistrement et d'évaluation des résultats du NIPT est recommandée.PRÉFACE 1 -- SYNTHÈSE2 -- 1. INTRODUCTION .. 4 -- 1.1. DOWN SYNDROME 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SUJET D’ÉTUDE, QUESTIONS DE RECHERCHE ET MÉTHODOLOGIE 5 -- 2. REVUE DE LA LITTÉRATURE6 -- 3. MODÉLISATION SPÉCIFIQUE AU CONTEXTE BELGE 6 -- 3.1. GROSSESSES ET ENFANTS NÉS AVEC LE SYNDROME DE DOWN6 -- 3.2. LE DÉPISTAGE PRÉNATAL ACTUEL .. 7 -- 3.3. LES TESTS DIAGNOSTIQUES INVASIFS .. 11 -- 3.4. DÉCISIONS RELATIVES À L'INTERRUPTION DE LA GROSSESSE .. 12 -- 3.5. RÉSULTATS ET HORIZON TEMPOREL .. 12 -- 3.6. VARIABLES D'ENTRÉE DU MODÈLE 13 -- 4. RÉSULTAT DU MODÈLE .. 16 -- 4.1. NIPT POUR LE TRIAGE DES FEMMES À RISQUE APRÈS LE DÉPISTAGE ACTUEL16 -- 4.1.1. NIPT appliqué aux 5 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:30016 -- 4.1.2. NIPT appliqué aux 20 % de cas positifs au dépistage à un seuil de risque de 1:1700 16 -- 4.2. DÉPISTAGE PRIMAIRE PAR NIPT .. 17 -- 4.2.1. Dépistage primaire par NIPT sur base de la participation actuelle aux tests 17 -- 4.2.2. Participation accrue au NIPT de 90 % .. 17 -- 5. CONCLUSIONS20 -- 5.1. FORCES ET LIMITES DE L’ÉTUDE20 -- 5.2. DÉCISION ÉCLAIRÉE21 -- 5.3. UNE PLUS GRANDE SENSIBILITÉ21 -- 5.4. UNE PLUS GRANDE SPÉCIFICITÉ22 -- 5.5. OPTIONS POUR L’INTRODUCTION DU NIPT .. 23 -- RECOMMANDATIONS 24 -- RÉFÉRENCES 2

The non-invasive prenatal test (NIPT) for trisomy 21 : health economic aspects - Synthesis

25 p.ill,FOREWORD 1 -- SYNTHESIS 2 -- 1. INTRODUCTION 4 -- 1.1. DOWN SYNDROME 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SCOPE, RESEARCH QUESTIONS AND METHODS 5 -- 2. LITERATURE REVIEW 6 -- 3. CONTEXT-SPECIFIC MODELLING 6 -- 3.1. PREGNANCIES AND CHILDREN BORN WITH DOWN SYNDROME 6 -- 3.2. CURRENT PRENATAL SCREENING 7 -- 3.3. THE INVASIVE DIAGNOSTIC TEST PROCEDURES 11 -- 3.4. DECISIONS WITH REGARD TO PREGNANCY TERMINATION 11 -- 3.5. OUTCOMES AND TIME HORIZON 12 -- 3.6. INPUT VARIABLES FOR THE MODEL 12 -- 4. RESULTS OF THE MODEL 15 -- 4.1. NIPT FOR TRIAGE IN AT RISK WOMEN AFTER CURRENT SCREENING 15 -- 4.1.1. NIPT in 5% screen positives at a 1:300 risk cut-off 15 -- 4.1.2. NIPT in 20% screen positives at a 1:1700 risk cut-off 15 -- 4.2. PRIMARY NIPT SCREENING 15 -- 4.2.1. Primary NIPT screening with current uptake 15 -- 4.2.2. Increased NIPT uptake of 90% 16 -- 5. CONCLUSIONS 18 -- 5.1. STRENGTHS AND LIMITATIONS OF THE STUDY 18 -- 5.2. INFORMED DECISION MAKING 18 -- 5.3. A HIGHER SENSITIVITY 19 -- 5.4. A HIGHER SPECIFICITY 20 -- 5.5. OPTIONS FOR INTRODUCING NIPT 20 -- RECOMMENDATIONS 21 -- REFERENCES 2

De niet-invasieve prenatale test (NIPT) voor trisomie 21 : Gezondheidseconomische aspecten - Synthese

28 p.ill,Alle zwangere vrouwen in ons land die dit wensen kunnen vandaag het risico op het syndroom van Down (trisomie 21 - T21) laten vaststellen door een biochemische bloedtest en een echografie. Bij een verhoogd risico wordt vervolgens de diagnose bevestigd of weerlegd door een invasieve test (vlokkentest of vruchtwaterpunctie). Bij deze aanpak worden echter nog heel wat foetussen met T21 gemist, en bij de invasieve testen is er ook een risico van 1% op het onvrijwillig afbreken van de zwangerschap. De niet-invasieve prenatale test (NIPT) is een relatief nieuwe genetische bloedtest, die gevoeliger en nauwkeuriger is dan de klassieke testen, maar die nog erg duur is.De minister vroeg een evaluatie van de NIPT aan de Hoge Gezondheidsraad (HGR) en het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). De evaluatie door het KCE ging vooral over de gezondheidseconomische aspecten. Twee mogelijke manieren om NIPT in te voeren werden onderzocht: (1) NIPT in de eerste lijn ter vervanging van de huidige screeningsprocedure, of (2) NIPT in de tweede lijn enkel nadat de huidige screeningtesten met bloed en echo een verhoogd risico aangeven. Beide opties geven een veel betere voorspelling dan de huidige screening, doen het aantal invasieve testen dalen en zijn een verbetering ten opzichte van de huidige screening. Optie (1), waarbij NIPT wordt aangeboden als screeningstest is puur technisch te verkiezen omdat niet alleen het aantal invasieve testen daalt maar ook minder foetussen die drager zijn van T21 gemist worden. Maaronder meer omdat de kost van de NIPT test vandaag relatief hoog is (460€) wordt op dit ogenblik echter aanbevolen NIPT te vergoeden in optie (2). Mits een substantiële daling van de prijs van de NIPT-test en voldoende kwaliteitsgaranties wordt de terugbetaling van NIPT in optie (1) aanbevolen. Voor beide opties is een systeem van registratie en evaluatie van de resultaten van NIPT aanbevolen.VOORWOORD 1 -- SYNTHESE 2 -- 1. INLEIDING 4 -- 1.1. DOWNSYNDROOM 4 -- 1.2. NIPT 4 -- 1.3. SCOPE, ONDERZOEKSVRAGEN EN -METHODES 5 -- 2. LITERATUUROVERZICHT. 6 -- 3. CONTEXT-SPECIFIEKE MODELLERING 6 -- 3.1. ZWANGERSCHAPPEN EN KINDEREN MET DOWNSYNDROOM 6 -- 3.2. DE HUIDIGE PRENATALE SCREENING 7 -- 3.3. DE INVASIEVE DIAGNOSTISCHE TEST PROCEDURES 11 -- 3.4. BESLISSINGEN MET BETREKKING TOT ZWANGERSCHAPSAFBREKING 12 -- 3.5. UITKOMSTMATEN EN TIJDSHORIZON 12 -- 3.6. INPUTVARIABELEN VOOR HET MODEL 13 -- 4. RESULTATEN VAN HET MODEL 16 -- 4.1. NIPT VOOR TRIAGE BIJ VROUWEN MET VERHOOGD RISICO NA DE HUIDIGE SCREENING 16 -- 4.1.1. NIPT in 5% screeningspositieven bij een 1:300 risico cut-off 16 -- 4.1.2. NIPT in 20% screeningspositieven bij een 1:1700 risico cut-off 16 -- 4.2. PRIMAIRE NIPT-SCREENING 17 -- 4.2.1. Primaire NIPT-screening met huidige deelname 17 -- 4.2.2. Verhoogde NIPT-deelname van 90% 17 -- 5. CONCLUSIES 20 -- 5.1. STERKSTES EN ZWAKTES VAN DE STUDIE 20 -- 5.2. HET NEMEN VAN EEN GEÏNFORMEERDE BESLISSING 21 -- 5.3. EEN HOGERE GEVOELIGHEID. 21 -- 5.4. EEN HOGERE SPECIFICITEIT 22 -- 5.5. OPTIES OM NIPT TE INTRODUCEREN 23 -- AANBEVELINGEN 24 -- REFERENTIES 2